Что такое лютеолин?

Лютеолин — это природный вторичный метаболит, относящийся к классу флавонов. Лютеолин в изобилии содержится в овощах (например, брокколи, моркови, сельдерее и перце), фруктах (например, чернике, голубике и ежевике) и лекарственных растениях¹. В большом количестве клинических исследований показано, что лютеолин обладает широким спектром положительного влияния на организм:

• противовоспалительное;

• противоопухолевое;

• нейропротекторное действие;

• антитоксическая защита организма;

• борьба с метаболическими нарушениями;

• другие^2,3.

Противовоспалительный эффект лютеолина

Наиболее изученным и доказанным из всех эффектов данной молекулы является противовоспалительное действие лютеолина. Первые исследования по этому вопросу проводились в 2007 г. Лютеолин в дозах 10 и 50 мг/кг подавлял вызванный каррагинаном (препарат из красных морских водорослей) отек лап у мышей⁴. Дальнейшие исследования показали, что лютеолин избирательно ингибирует циклооксигеназу-2 при воспалительных реакциях. В 2019 году группа исследователей изучала влияние лютеолина на интерлейкин-1β (IL-1β) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α) при воспалении, индуцированном липополисахаридом. Результаты исследования показали значительное снижение содержания этих двух медиаторов воспаления под действием лютеолина⁵.

Что касается хронических воспалительных заболеваний, оценивалось влияние лютеолина на активацию звёздчатых клеток поджелудочной железы, которая считается начальной стадией развития хронического панкреатита, приводящей к необратимому и прогрессирующему фиброзу паренхимы поджелудочной железы. Проведённое исследование показало, что лютеолин играет защитную роль при хроническом панкреатите посредством различных механизмов.

Кроме того, изучалась роль лютеолина in vitro (в пробирке) на модель сепсиса — самого грозного, системного воспалительного ответа, который может приводить к синдрому полиорганной дисфункции и гибели организма. Было обнаружено, что лютеолин ингибирует фагоцитоз макрофагов, следовательно, может противодействовать септическому воспалению6.

Противоопухолевое действие лютеолина

В клинических исследованиях in vivo и на животных были продемонстрированы положительные результаты лютеолина в отношении таких опухолей, как:

• рак яичников;

• плоскоклеточный рак головы и шеи;

• рак молочной железы;

• рак толстой кишки;

• рак поджелудочной и предстательной желёз.

Препараты растительного происхождения всё чаще исследуются на предмет их способности предотвращать рак и участвовать в его излечении, поскольку они более безопасны, легкодоступны и менее дороги, чем химические синтетические аналоги. Соответственно, лютеолин постепенно исследовался при различных типах рака, и полученные данные свидетельствуют о том, что он оказывает значительное противоопухолевое действие.

Например, было изучено защитное действие лютеолина против экспериментального канцерогенеза толстой кишки, индуцированного специфическим для толстой кишки канцерогеном 1,2-диметилгидразином. В этой модели было обнаружено, что лютеолин защищает клеточную поверхность и поддерживает структурную целостность клеточных мембран, а также снижает частоту возникновения опухолей, тем самым усиливая потенциальный защитный эффект против рака толстой кишки⁷.

Действие лютеолина исследовалось при раке поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином, стандартным средством первой линии для лечения этого типа опухоли. Результаты показали стимулирование апоптотической гибели раковых клеток. Аналогично, использование лютеолина в комбинации с 5-фторурацилом (стандартный химиотерапевтический препарат для лечения аденокарциномы) показало, что комбинированное введение этих двух веществ увеличивало выживаемость, тогда как объём опухоли, её масса и метаболическая активность снижались, при этом также отмечалось восстановление показателей окисления/антиоксидантной защиты⁸.

Некоторые исследования показывают, что лютеолин является хорошим дополнительным препаратом против гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), основной формы рака печени, высокорезистентной к химиотерапии. В клинических исследованиях было продемонстрировано уменьшение количества тучных клеток под действием лютеолина, что в свою очередь приводит к снижению проангиогенных факторов, которые являются ведущими в прогрессировании и метастазировании ГЦК.

Таким образом, очевидно, что данный природный флавон имеет высокий потенциал и требуется проведение дальнейших клинических исследований для разработки новых, специфических методов противоопухолевой терапии.

Нейропротекторные эффекты лютеолина

Доказано, что нейровоспаление играет ключевую роль в развитии ряда нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, последствия перенесённого внутримозгового кровоизлияния, демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы, нейроинфекции. Поскольку исторически на лютеолин возлагали функцию улучшения памяти, его свойства изучались для лечения вышеперечисленных нейродегенеративных заболеваний. При этом основные клинические исследования проводились в комбинации с пальмитоилэтаноламидом (ПЭА), ещё одной молекулой природного происхождения, обладающей антиоксидантными свойствами. Действие комбинации ПЭА и лютеолина показывали как нейропротекторные, так и противовоспалительные свойства. Кроме того, было продемонстрировано, что совместное использование ПЭА и лютеолина улучшает симптомы при травматическом повреждении спинного мозга; таким образом, это сочетание может быть эффективным при лечении нейровоспаления, связанного с травмами спинного мозга⁹.

Болезнь Паркинсона и Болезнь Альцгеймера являются наиболее распространёнными нейродегенеративными расстройствами; хотя считается, что окислительный стресс играет ведущую роль, в развитие обоих заболеваний вмешиваются и другие факторы, например, накопление неправильно свернутых белков (бета-амилоидов). Соответственно, агенты, которые способны индуцировать аутофагию (процесс уничтожения бета-амилоида) могут быть полезны в патогенетическом лечении этих заболеваний. В клиническом исследовании было показано, что введение лютеолина с ПЭА стимулирует аутофагию (то есть самоуничтожение клеток с накопленным бета-амилоидом) и вследствие этого улучшаются нейроповеденческие функции. Что касается болезни Альцгеймера, в другом клиническом исследовании, изучалось влияние комбинации лютеолина и L-теанина (аминокислота, которая содержится в некоторых видах растений и грибов) на профилактику нарушений памяти. Комбинация лютеолина и L-теанина облегчала симптомы болезни Альцгеймера в данном исследовании, что является перспективным терапевтическим направлением для дальнейшего изучения¹⁰. 

Ряд клинических исследований проводились с целью оценки влияния лютеолина на аутоиммунный энцефаломиелит, который лежит в патогенезе такого страшного заболевания, как рассеянный склероз. В результате данных исследований было показано, что флавон обладает противовоспалительной, антиапоптотической и антинейротрофической активностью. Хотя данные выводы ещё нуждаются в более углубленном изучении, уже сейчас пациентам с рассеянным склерозом врачи многих стран рекомендуют придерживаться диеты, богатой продуктами, содержащими лютеолин.

Антитоксическая функция лютеолина

Лютеолин также может быть использован для борьбы с негативными последствиями воздействия тяжёлых металлов на организм. В клинических исследованиях было показано, что добавка лютеолина снижает перегрузку свинцом тканей печени за счёт уменьшения высвобождения медиаторов воспаления и подавления каскада апоптоза. Следовательно, лютеолин может быть перспективной пищевой добавкой, которую можно использовать для защиты от воздействия свинца в окружающей среде и на производстве.

Многие марки косметики, сигареты и их электронные аналоги, строительные и бытовые краски содержат большое количество свинца и приводят к побочным реакциям на ЦНС, поскольку свинец замещает ионы цинка и кальция, повышая вероятность развития нейродегенеративных заболеваний. Исследования, проведённые с целью изучения влияния лютеолина на нейротоксичность, индуцированную свинцом, показали, что этот флавон значительно уменьшает повреждение коры головного мозга после интоксикации свинцом и защищает нервную ткань.

Ещё одним химическим элементом, обладающим не меньшей токсичностью, чем свинец, является кобальт. Он содержится в продуктах питания, напитках, используется спортсменами в качестве добавки для улучшения результатов (допинга), и кроме того, используется в качестве металла в некоторых ортопедических протезах. К сожалению, воздействие кобальта на организм связано с неврологическими изменениями, такими как снижение когнитивных способностей, нарушение координации и депрессия. Лютеолин способен обеспечивать защиту от токсичности кобальта посредством различных механизмов, таких как восстановление гомеостаза ионизированного кальция, активности ацетилхолинэстеразы и антиоксидантных ферментов, а также ингибирование перекисного окисления липидов в головном мозге.

Лютеолин в качестве защиты сердечно-сосудистой системы

Метаболический синдром — это совокупность симптомов, таких как увеличение массы висцерального жира, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и вследствие этого гиперинсулинемия (увеличенное количество инсулина в крови). Метаанализ исследований метаболического синдрома показал, что у людей с метаболическим синдромом через 5 лет от его начала достоверно увеличивается риск развития сердечно-сосудистых осложнений более чем в 10 раз по сравнению со здоровыми людьми. Основным и наиболее доступным критерием для первичной диагностики является показатель окружности талии (более 80 см у женщин и 94 см у мужчин). Несмотря на то, что этому критерию могут соответствовать и другие заболевания, сопровождающиеся абдоминальным (висцеральным) типом ожирения, очевидно, что распространённость метаболического синдрома увеличивается с каждым годом. В связи с этим, влияние добавок лютеолина на кардиометаболический фактор и метаболический синдром оценивалось в клинических исследованиях на людях.

В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены 100 участников с метаболическим синдромом в течение 6-месячного периода наблюдения; 50 пациентов были случайным образом распределены для приёма лютеолина в комплексе с хлорогеновой кислотой, а остальные 50 — для приёма плацебо. Были измерены кардиометаболические параметры, а также проанализирована толщина стенки сонной артерии и функция эндотелия стенки плечевой артерии (её способность расширяться под воздействием тока крови). После 6 месяцев в контрольной группе исследователи обнаружили значительное улучшение кардиометаболических параметров, таких как масса тела, окружность талии, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) и липидов плазмы. Также было продемонстрировано улучшение функции сосудов за счёт повышения эластичности и утолщения каркаса стенки сонных артерий¹¹.

Заключение

Как показывают многочисленные исследования, лютеолин оказывает различные укрепляющие здоровье эффекты. Это защитное действие против рака и окислительного стресса, уменьшение токсичности при отравлении организма тяжёлыми металлами, уменьшение нейровоспаления и связанные с этим нейропротекторные эффекты, защита от метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний.

Для продолжения и углубления изучения лютеолина, необходимо решить вопрос с его ограниченной биодоступностью. Несмотря на то, что он содержится в большом количестве овощей, фруктов и растений, его олигомерные формы, а также метаболическая активность при всасывании в кишечнике, значительно ограничивают возможность получать достаточное количество лютеолина с пищей. Соответственно, в настоящее время наиболее перспективными подходами в этом вопросе видится использование липосом и микроэмульсий на их основе, для увеличения возможной концентрации и таргетности используемого лютеолина.

Список литературы:

1. Lo S, Leung E, Fedrizzi B, et al. Syntheses of mono-acylated luteolin derivatives, evaluation of their antiproliferative and radical scavenging activities and implications on their oral bioavailability. Sci Rep. 2021

2. Theoharides TC. Luteolin: the wonder flavonoid. BioFactors. 2021

3. Hussain Y, Cui JH, Khan H, et al. Luteolin and cancer metastasis suppression: focus on the role of epithelial to mesenchymal transition. Med Oncol. 2021

4. Ziyan L., Yongmei Z., Nan Z., Ning T., Baolin L. Evaluation of the anti-inflammatory activity of luteolin in experimental animal models. Planta medica. 2007

5. Eslami M., Sofiabadi M., Khadem Haghighian H., Jamshidi S. Investigating the effect of luteolin on interleukin-1β and tumor necrosis factor-α in inflammation induced by lipopolysaccharide in male rats. Jundishapur Journal of Natural Pharmaceutical Products. 2019

6. Miao H., Li J., Li X. Luteolin regulates CLP-induced sepsis mice by inhibiting PPAR-gamma/STAT/MyD88 pathway. International Journal Of Clinical And Experimental Medicine. 2018

7. Vaiyapuri M., Namasivayam N. Effect of luteolin on glycoproteins metabolism in 1, 2-dimethylhydrazine induced experimental colon carcinogenesis. Journal of Biochemical Technology. 2009

8. Soliman N. A., Abd-Ellatif R. N., ELSaadany A. A., Shalaby S. M., Bedeer A. E. Luteolin and 5-flurouracil act synergistically to induce cellular weapons in experimentally induced Solid Ehrlich Carcinoma: Realistic role of P53; a guardian fights in a cellular battle. Chemico-biological interactions. 2019

9. Crupi R., Impellizzeri D., Bruschetta G., et al. Co-ultramicronized palmitoylethanolamide/luteolin promotes neuronal regeneration after spinal cord injury. Frontiers in pharmacology. 2016

10. Park S., Kim D. S., Kang S., Kim H. J. The combination of luteolin and l-theanine improved Alzheimer disease-like symptoms by potentiating hippocampal insulin signaling and decreasing neuroinflammation and norepinephrine degradation in amyloid-β-infused rats. Nutrition Research . 2018

11. Castellino G., Nikolic D., Magan-Fernandez A., Malfa G.A., Chianetta R., Patti A.M., Amato A., Montalto G., Toth P.P., Banach M., et al. Altilix (®) Supplement Containing Chlorogenic Acid and Luteolin Improved Hepatic and Cardiometabolic Parameters in Subjects with Metabolic Syndrome: A 6 Month Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Nutrients. 2019