Что такое глутатион?

Глутатион (химическая формула — γ-l-глутамил-l-цистеинил-глицин) — является наиболее важным низкомолекулярным антиоксидантом, синтезируемым в клетках. Его синтез обеспечивается путём последовательного добавления цистеина к глутамату с последующим добавлением глицина. При этом наиболее важными реакциями, в которых участвует глутатион, являются реакции восстановления и конъюгации, которые обеспечивают удаление перекисей, активных форм кислорода (супероксид (O2−)), многих ксенобиотических (то есть искусственно созданных, инородных для организма) соединений¹.

Глутатион содержится в цитозоле (жидком содержимом) всех клеток организма, но наибольшая его концентрация — в гепатоцитах, клетках печени, где его концентрация достигает 10 мМ.

Какова роль глутатиона внутри клетки?

Основной функцией глутатиона является детоксикация (то есть устранение негативного влияния и выведение) ксенобиотиков из организма. Большинство ксенобиотических соединений являются электрофилами и образуют конъюгаты с глутатионом либо спонтанно, либо ферментативно в реакциях, катализируемых глутатионом. Образующиеся конъюгаты обычно выводятся с жёлчью, но также могут подвергаться модификации до меркаптуровой кислоты.

В митохондриях клетки он играет ключевую роль в регуляции клеточного деления и гибели клеток, то есть апоптоза².

Зачем нужен глутатион вне клеток организма?

Внеклеточная роль глутатиона совершенно иная, по сравнению с его задачами внутри клетки.

Слизистая оболочка лёгких — это тонкий слой жидкости, покрывающий воздушные пространства, где происходит основной газообмен. Именно там глутатион имеет высокую концентрацию, ведь он секретируется эпителиальными клетками лёгких. Когда человек курит, или вдыхает твёрдые частицы или другие окислители, начинается процесс воспаления, то есть происходит высвобождение активных форм кислорода, нейтрализовать которые помогает глутатион. Таким образом, эпителиальные клетки, выстилающие воздушные пути, продуцируют глутатион, который защищает их же от воздействия факторов внешней среды³.

От чего зависит уровень глутатиона?

Фактором, влияющим на уровень глутатиона, является степень индивидуальной способности вырабатывать глутатион, в основном из-за генетической изменчивости ферментов, участвующих в его синтезе и/или восстановлении. Ферменты, которым уделяется повышенное внимание в научной литературе и в рамках клинической медицины, включают глутатион-S-трансферазу и гамма-глутамилтрансферазу. Некоторым из этих ферментов требуются питательные кофакторы⁴ — вещества, не являющиеся основными, но без которых химическая реакция по производству данных ферментов не происходит. При усиленном окислительном стрессе, недостаточном питании или повышенной токсической нагрузке из-за воздействия загрязняющих веществ окружающей среды, потребность в глутатионе может возрасти⁵. По данным исследований, кроме избыточной потребности в глутатионе, имеется и генетическая составляющая, влияющая на его дефицит. При появлении «поломок» (полиморфизма) в гене GSTM1 снижается или полностью отсутствует выработка фермента глутатион-S-трансферазы, который участвует в процессе восстановления глутатиона во время процессов детоксикации⁶.

Тогда откуда наш организм может получать глутатион?

Поскольку глутатион играет ключевую роль в важнейших физиологических процессах, таких как поддержание окислительно-восстановительного баланса, снижение окислительного стресса, усиление метаболической детоксикации и регуляции функции иммунной системы, важным представляется вопрос, откуда наш организм может его получать.

Наиболее очевидным ответом на данный вопрос кажется, что проще всего глутатион получать в готовой форме в виде лекарственных препаратов и/или биологически активных добавок (БАД). Но, к сожалению, в исследованиях обнаружилось, что глутатион, принимаемый перорально, разлагается пищеварительными ферментами. У людей, принимавших глутатион в готовых формах в течение 4 недель не было достоверно зафиксировано изменения уровня внутриклеточного и/или глутатиона плазмы крови, а также параметров окислительного стресса^7,8.

Однако стоит отметить, что в исследованиях, где глутатион доставлялся в организм не пероральным способом, а, например, в виде рассасывающихся таблеток под язык (сублингвальная форма) или внутривенно в виде инъекций, имелись некоторые положительные результаты, зафиксировавшие повышение уровня внутриклеточного глутатиона и уменьшение уровней биомаркеров окислительного стресса⁹.

А есть более простые источники?

Как показывают разные исследования последних лет, в овощах семейства крестоцветных (различные сорта капусты, брокколи, кресс-салат, редис, редька, репа, горчица и другие), содержится вещество сульфорафан, которое повышает уровень глутатиона, связанных с ним ферментов и даже эндогенных антиоксидантных ферментов и маркеров воспаления¹⁰. Для тех, кому сложно есть овощи, употребление соков, полученных из этих продуктов, может стать ещё одним полезным вариантом.

Кроме того, употребление зелёного чая (по четыре чашки в день), а также экстракта зелёного чая (по две капсулы в день), в проведённых исследованиях, значительно увеличили антиоксидантную способность плазмы и уровень глутатиона в крови.

Есть данные, о том, что определённые специи и травы, такие как розмарин, куркума, расторопша могут влиять на уровень глутатиона.

В целом, стоить отметить, что при коррекции диеты, ежедневного употребления в пищу продуктов из семейства крестоцветных, особенно не подвергшихся термической обработке и не проходивших процесс замораживания, можно добиться существенного увеличения уровня глутатиона и снижение маркеров оксидантного стресса.

Польза для человека

Несмотря на то, что в последнее время такие словосочетания как «оксидантный стресс» и »процессы детоксикации» устойчиво вошли в нашу жизнь, мало кто на самом деле представляет, к каким именно заболеваниям может привести данный стресс или недостаточные/замедленные процессы детоксикации. Как было сказано выше, глутатион является наиболее важным низкомолекулярным антиоксидантом. 

В ходе проведения клинических исследований было установлено, что дефицит глутатиона достоверно приводит к развитию следующих заболеваний:

• болезнь Альцгеймера;

• когнитивные нарушения (проблемы памяти);

• хронические заболевания печени;

• муковисцидоз (врожденное заболевание при котором возникают тяжелые нарушения в первую очередь в дыхательном и пищеварительном тракте, связанные с недостаточной защитной функцией данных систем);

• гипертоническая болезнь;

• нейродегенеративные заболевания (заболевания, сопровождающиеся прогрессивной гибелью нервных клеток) и расстройства психического здоровья (такие как шизофрения и биполярное расстройство);

• болезнь Паркинсона.

Кроме того, в настоящее время изучается роль нехватки глутатиона при развитии таких заболеваний как ВИЧ/СПИД, мужское и женское бесплодие, системная красная волчанка.

Казалось бы, всё очень просто. Имеются пищевые источники глутатиона, лекарственные средства, хоть и не в самых простых для использования формах, которые помогут повысить его уровень и излечить/замедлить прогрессирование столь серьезных заболеваний. Однако, как и в жизни, с глутатионом оказалось «не так все просто».

Палка о двух концах

При выявлении у человека различных раковых (онкологических) заболеваний, всегда встает вопрос о назначении химиотерапевтических препаратов. Но, как указывалось выше, глутатион один из важнейших элементов детоксикации организма, то есть выведения ксенобиотиков. Но ведь противоопухолевые лекарственные препараты также для организма являются чужеродными, обладающими высокой токсичностью. Неужели глутатион способствует выведению жизненно важных химиопрепаратов? Как показали исследования, к сожалению, да. Повышение уровня глутатиона является основным фактором, способствующим появлению лекарственной устойчивости, то есть развитию химиорезистентности при онкологических заболеваниях, так как увеличивается скорость конъюгации и детоксикации химиотерапевтических средств, тем самым снижается их эффективность.

Есть ещё один аспект, связанный с высоким уровнем глутатиона, которым вплотную занимаются биохимики совместно с онкологами в последние годы. Исследованиями было продемонстрировано, что при раке молочной железы, яичников, лёгких, а также головы и шеи наблюдается повышенный уровень глутатиона непосредственно в самих раковых клетках. Ряд исследований показывает, что повышенный уровень глутатиона в клетках данных органов непосредственно способствует канцерогенезу, то есть преобразованию нормальных клеток в злокачественные¹¹. Другие же исследования данную концепцию не подтверждают. Таким образом, в настоящий момент остается нерешённым вопрос, является ли высокий уровень глутатиона следствием возникновения раковых клеток (высокая потребность раковых клеток в окислительно-восстановительных процессах доказана и сомнений не вызывает) или причиной? Иными словами, вопрос о том, что появилось раньше, курица или яйцо, остаётся актуальным до сих пор даже на низкомолекулярном уровне.

Разумеется, выявив такую особенность раковых клеток указанных локализаций, как повышенный уровень глутатиона, учёные не могли остаться в стороне и предложили специализированные методы лечения.

Было продемонстрировано, что линии раковых клеток, содержащие низкие уровни глутатиона, гораздо более чувствительны к воздействию облучения и химиотерапии, чем контрольные клетки¹². Ведется широкий поиск препаратов, направленных на истощение глутатиона и связанных с глутатионом путей детоксикации для повышения эффективности линий противоопухолевых лекарственных средств.

Заключение

Роль глутатиона нельзя недооценивать — он синтезируется самими клетками, находится как внутри клетки, так и вне клетки, выполняя важнейшие функции: функцию детоксикации, которая в основном возложена на клетки печени и заключается в выведении вредных веществ, попадающих в организм из окружающей среды и являющихся для организма токсичными, чужеродными, а также функцию подавления оксидантного стресса, высокий уровень которого приводит к преждевременному старению, развитию серьёзных хронических заболеваний, затрагивающих в основном нервную и сердечно-сосудистую системы.

Но, как и с любым другим веществом, важно помнить, что избыток глутатиона, точно так же, как и его недостаток, может привести к негативным последствиям, особенно у пациентов, находящихся в группах риска по развитию онкологических заболеваний, а тем более у пациентов уже столкнувшихся со страшным словом «рак».

Даже коррекция диеты, и тем более приём лекарственных препаратов, содержащих глутатион, должна проходить под строгим контролем врача.

Список литературы:

1. Meister A. Biosynthesis and function of glutathione, an essential biofactor. J. Nutrit. Sci. Vitaminol. 1992 Spec No: 1–6

2. Yuan L, Kaplowitz N. Glutathione in liver diseases and hepatotoxicity. Mol. Aspects Med. 2008 in press

3. Venglarik CJ, Giron-Calle J, et al. Hypochlorous acid alters bronchial epithelial cell membrane properties and prevention by extracellular glutathione. J. Appl. Physiol. 2003

4. Pizzorno J. Glutathione! Integr. Med. 2014

5. Feoli A.M., Siqueira I., Almeida L.M., Tramontina A.C., Battu C., Wofchuk S.T., Gottfried C., Perry M.L., Gonçalves C.A. Brain glutathione content and glutamate uptake are reduced in rats exposed to pre- and postnatal protein malnutrition. J. Nutr. 2006

6. Nebert D.W., Vasiliou V. Analysis of the glutathione S-transferase (GST) gene family. Hum. Genom. 2004

7. Witschi A., Reddy S., Stofer B., Lauterburg B.H. The systemic availability of oral glutathione. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1992

8. Allen J., Bradley R.D. Effects of oral glutathione supplementation on systemic oxidative stress biomarkers in human volunteers. J. Altern. Complement. Med. 2011

9. Campolo J., Bernardi S., Cozzi L., Rocchiccioli S., Dellanoce C., Cecchettini A., Tonini A., Parolini M., De Chiara B., Micheloni G., et al. Medium-term effect of sublingual l-glutathione supplementation on flow-mediated dilation in subjects with cardiovascular risk factors. Nutrition. 2017

10. Effects of sulforaphane on D-galactose-induced liver aging in rats: Role of keap-1/nrf-2 pathway. Eur. J. Pharmacol. 2019

11. Glutathione and thioredoxin antioxidant pathways synergize to drive cancer initiation and progression. Cancer Cell. 2015

12. Redox-directed cancer therapeutics: molecular mechanisms and opportunities. Antioxidants and Redox Signaling. 2009